▲ 사진(상): 지난 10년간 유전학과 유전체학 분야 주요 업적 - 네이처 제공 (무료 공개 자료)
▲ 사진(하): 유전학, 유전체학, 그리고 미래 과학과 사회를 보여주는 삽화

해플로 맵과 인간 유전체
유전체(genome)를 찾아가는 개괄적 색인

과학기술 분야의 큰 흐름을 일반인에게 알려주는데 일조해 온 네이처(Nature)지에서는 최근 인간 유전체(Human Genome)와 관련된 주요 문헌들을 자사 웹 페이지에 별도로 공개해 두었다. 인체의 유전적 변이를 '지도(map)'로 만들어 내려는 새로운 노력은 만병의 근원을 파헤치는 모든 연구자들에게 지름길을 일러 줄 것이라고 간주되는 가운데, 네이처의 호주/아시아(Australasian)지국 담당자인 카리나 데니스는 지난 10월 23일 이와 관련된 거대 프로젝트를 개괄적으로 보고했고 11월 현재 네이처 온라인에 무료로 공개되어 있다.

심장병이나 천식과 같은 만성 질환의 원인이 될 유전적 발병 요소를 찾는 일은 건초더미에서 바늘 한 개 찾는 일에 비유될 만큼 어려운, 장시간이 소요될 일이다. 그런데, 이 일을 하기 위해 생겨난 국제 컨소시엄에 의해 도무지 분간 할 길이 없을 것 같던 인간의 유전적 변이라는 건초더미를 제법 일사분란하게, 그리고 정갈하게 정리해서 한 묶음씩 분류함으로써, 이제는 작업이 보다 신속히 진척될 것 같다.

현재 미국에서는 인간 유전체의 총괄 시퀀스를 푸는 작업이 올 해 4월 완료된 이후 유전체학 분야에서 가장 큰 규모로 진행되는 사업이 하나 있다. 국제 햅맵 합동과제(International HapMap Project)로 명명된 이 프로젝트는 향후 3년 동안 1억 달러(100 million USD)의 거금이 지원되는데, 지난 4월 완전히 다 풀린 유전체의 시퀀스들이 '생명체의 근원적 정보를 담은 일종의 대형 도서(Book of Life)'라고 한다면, 햅맵(HapMap)이라는 것은 세부적인 유전자 정보를 찾아나선 사냥군들에게 책의 몇 페이지에 원하는 정보가 쓰여 있는 지 신속히 찾을 수 있게 도와주는 색인(index)이라고 할 수 있다.

햅맵 프로젝트의 재정적 지원을 관장하고 있는 매릴랜드 주 베데스다 소재 국가 인간 유전체 연구소(National Human Genome Research Inst.)의 소장인 프랜시스 콜린스의 설명이 이어진다:

"햅맵(HapMap)은 유전체가 질병의 유발 요소에 어떻게 영향을 끼치게 되는지를 알려주는 경로와 유전체의 DNA 시퀀스 사이에 풀리지 않았던 수수께끼를 해결하는 다리 역할을 하게 될 것입니다."

유전학 연구자들 초미의 관심사 중 하나는 왜 특정 질환이 어떤 사람에게는 거의 발병하지 않는 반면 다른 사람에게는 유발될 확률이 훨씬 높아지는 지 그 원인을 찾는 일이다. 하지만, 막상 발병 원인을 규명하려 해도 어디서 부터 시작 해야할지 갈피를 잡을 수 없었던 주된 이유가 인체의 유전 코드가 가지고 있는 30억 여개의 암호, 즉 유전자 베이스(base)들 중 어느 부위부터 찾아나서야 할 지 난감했기 때문이다.

따라서, 연구자들은 병이 생겨 영향을 받아 변질되었다고 판단이 되는 일부의 파퓰레이션을 샘플로 채집하여 싱글 뉴클레오타이드 폴리모피즘 (Single Nucleotide Polymorphisms)이라고 하는 중합 형태의 단위 핵산체(이하 SNP)를 들여다보기 시작했다. 이 SNP라고 하는 것은 유전체 내에 존재하는 하나의 베이스(base; 유전 정보를 담은 기저가 되는 암호)가 종류가 다른 베이스와 차별화 되는 구분 지점이라고 할 수 있다. 즉, 어떤 SNP에 불치의 병을 유발시키는 원인이 될 정보가 담겨져 있고, 그것이 후세에게 유전으로 전달되었다고 치자. 그렇다면, 실제 그 병을 일으키게 되는 변종의 유전자는 해당 SNP가 위치한 곳의 근방에 위치해 있게 되고, 연구자들은 SNP를 통해 찾으려 했던 해당 발병의 유전적 원인을 규명해 낼 수 있는 것.

사람의 유전체에는 천만(ten million)개 가량의 SNP가 흩어져 분포하는 것으로 추정되고 있는데, 수천만 개의 SNP를 찾아내기 위해 수천명의 사람을 검사하는 일은 현재의 기술로는 거의 불가능한 일이다. 얘기인 즉, 유전자-사냥군들이 지금으로서는 우선적으로 많아야 수천 개 가량의 SNP만을 점검해 보는 정도의 수준에 머물고 있다는 것. 수많은 SNP들 중 어떤 것이 진정 유용한 것인지에 관한 사전 지식없이 무작정 SNP만을 들여다 보는 일도 시간 낭비에 다름 아닐 수 있다는 시각도 포함되어 있다.

햅맵 프로젝트의 목적은 성세포(sex cell)의 생산 중에 발생하는 유전적 복잡성을 이해하여 보다 효율적 유전자 검색이 가능하도록 하는 것이다. 세포 분할 시 난자 또는 정자에는 몇 쌍의 염색체가 줄을 지어 짝을 짓게 되며 일련의 유전 물질을 서로 교환하며 마구잡이 식으로 발생할 것 같은 이 현상이 사실은 어떤 질서를 가지고 일어난다는 데 주목해야 한다. 즉, 특정 부위에서 유전 정보가 교환되며, 그 결과 동종의 생명체가 공유하고 있을 태고의 조상으로부터 그 다음 세대로 블럭 단위의 다량의 유전 시퀀스가 파괴되지 않고 그대로 전해져 내려올 수 있는 것이다. 특히, 이때 블럭(block)이라는 것들의 크기는 각양각색이나, 대부분 일만 개 혹은 그 이상의 베이스를 갖는 길이로 구성되어 있다고 알려져 있다.

그러한 한 개 블럭의 DNA 시퀀스를 해플로타입(haplotype)이라고 한다. 사실 공유 해플로타입(common haplotype)의 경우, 몇 개의 주요 SNP만을 표본 채취하면 금방 식별해낼 수 있고, 관련 연구에 따르면 개별 블럭당 샘플로 추출된 파퓰레이션 내에는 단지 서 너개의 공유 해플로타입만이 존재하는 것으로 밝혀졌다[1-3]. 따라서, 햅맵 프로젝트에 의해 해플로 맵(Haplo Map), 즉 햅맵(HapMap)이 완성되면, 많아야 30만개 정도의 SNP만 분석하고 나면 찾고자 하는 질병의 유발 유전자에 대한 총괄 유전체 검사를 신속히 수행할 수 있는 탁월한 수단이 제공되는 것이라고 할 수 있겠다. 또한, 동일한 처방전 즉 "약품(drug)"이라고 하더라도 환자별로 왜 제각각 반응이 다르게 나타날 수 있는지를 규명하는데 해플로타입 지도가 유용하게 활용될 수 있다.

인간 유전체 시퀀스를 마디마다 풀어나간 인간 유전체 사업(human genome project)과 마찬가지로 햅맵 컨소시엄 역시 동종 업계 내에 상업성을 모초로하는 경쟁자를 가지고 있다. 아울러 일찍이 인간 유전자 다양성 연구(human genetic diversity)에서 큰 문제로 부곽된 바 있는 일종의 과학적 식민주의(colonialism)라는 비난과 반론을 최소화시키기 위해 DNA 샘플 채취의 대상이 될 실험의 대상 집단과도 수시로 소통을 하며 의견 교환을 병행해 가는 중이다.

실험대상: 유럽, 아프리카, 아시아인
햅맵 콘소시엄이 DNA 샘플을 추출하게 될 실험 대상은 3개 집단이다: 북부 및 서 유럽인, 요르바(Yoruba)라고 불리우는 나이지리아인 계열의 파퓰레이션, 그리고 일본계와 중국 한족으로 구성된 아시아인 모집단이다. 일찍이 파퓰레이션별 유전 연구에 활용된 적이 있는 유럽계 모집단으로부터 추출된 샘플의 분석은 이미 진행되고 있는 중이라고.

햅맵 콘소시엄이 만들어 낼 해플로타입 맵(haplotype map)은 유럽, 아프리카, 그리고 아시아인에 대한 유전자 블럭의 구조와 공유 해플로타입 사이의 상사성(similarities)을 기초로 한다. 이 작업에 참여하고 있는 샌프란시스코 소재 캘리포니아 주립대의 푸이-얀 쿽(Pui-Yan Kwok)의 설명에 따르면,

"블럭의 아키텍쳐는 사실 유사합니다. 문제는 공유 해플로타입들이 종족별로 서로 다르게 나타날 것 같은데, 이를테면 해플로타입의 성분과 반복 빈도 같은 것에 차이가 난다는 것이죠"

실제로 이 프로젝트의 근본 목적이 인간의 유전적 다양성에 관한 모든 사항을 일일이 열거해 가는 것이라기 보다는, 유전자 탐구를 위한 유용한 도구를 제공하는 것이라고 보는 것이 옳다. 이미 밝혀져 있는 지도 상에 등장하지 않는 다른 종류의 해플로타입을 종족별로 서로 다르게 보유하고 있다는 것이 확인되면, 이 정보는 추후에라도 다양한 목적을 위해 유용하게 활용될 수 있을 것이다. 특별히 세 개 인종 중에, 아프리카인을 대표하는 요르바 파퓰레이션의 경우, 가장 다양한 유전적 변화를 가지고 있는 것으로 예상된다고. 콜린스 소장의 설명이 다시 이어진다.

"사실 유럽인과 아시아인 사이에서 찾을 수 있는 유전 정보 대부분을 아프리카인으로부터도 찾을 수 있습니다." (그러므로, 차이점을 찾아낸다는 것이 쉽지 않다는 뜻)

위에 잠깐 언급된 인간 유전체 다양성 프로젝트(Human Genome Diversity Project)라는 비슷한 이름의 사업이 이미 10년 전에 제안된 바 있었는데, 이 프로젝트는 결국 여러 경로의 반대에 의해 당시 사업이 속개되지 못하고 무산된 바 있다. 당시 제안자가 주창한 주요 착안 사항이 인류학적 의문점을 풀어가는 것이라면 이번 햅맵 프로젝트는 생명의공학(biomedical)적 관점에 비중을 두고 10년 전과 확연히 다른 시각에서 접근하여 결국 (예산 인준이) 성사된 것으로 판단된다. 당시 실패한 프로젝트의 제안자들은 지금보다 훨씬 다양한 (세 개 이상) 인종의 DNA 샘플을 채취하여 상호간에 어떠한 차이점이 있는지를 규명하고자 하였고, 도출된 결과를 종족별 언어의 상이성과 문화적 현상과 연결지으려 했다고 한다. 회상컨데, 쉽게 예상할 수 있듯이, 당시 해당 제안서는 각인각색의 종족을 대표하는 각계 인종의 대표들로부터 엄청난 반대와 우려를 제기받은 바 있는데, 한마디로 상대적으로 힘이 약한 인종에게 엄청난 상처와 후유증을 가져다 줄 수 있는 연구 제안임은 물론이고, 인종별로 각각의 조상에 대한 기존의 믿음과 전통 관념에 180도 역행할 수 있는 일대 혼돈적 결과를 낳을지도 모른다는 목소리가 불거져 나왔다고 한다. 결국 이러한 지적에 당면하여, '인간 유전체 다양성 프로젝트'는 제대로 시작도 못하고 유야무야 10여년 간 잊혀져 왔었다.

우선 3년 동안이긴 하지만, 이제 거대 예산 지원이 가능해 진 이 시점에서 햅맵 프로젝트의 관계자들은 10년 전 제기되었던 우려와 반대를 의식한 듯, 실험 대상이 될 세 인종으로부터 사업의 진행 중에 다양한 경로를 통해 의견 수렴 및 쟁점 사안을 정리해 가고 있으며, 근본적으로 실험에 참가할 당사자들이 스스로 주요 결정(실험에 참석할 거인가 말것인가 등)을 하도록 유도해 나가고 있는 것으로 보고되고 있다. 또한, 실험 결과를 일반인들이 보다 쉽게 이해할 수 있도록 사업 추진의 근거와 실험의 당위성에 관한 설득을 여전히 병행하고 있다. 주지의 사실은 실험을 위해 자신의 DNA를 기증한 모든 이들은 해당 샘플이 비단 햅맵 프로젝트 뿐 아니라, 향후 연계될 수도 있을 유전적 변이에 관한 유관 연구에도 계속 사용되도록 하는데에 동의할 것을 요청받고 있다고 한다.

또 다른 어려움이라고 한다면 기술적 문제이다. 우선, 지금까지 발견된 수천 만개의 SNP 중에서 해플로타입 지도를 완성해 가는데 유용하게 활용될 수 있는 SNP는 어떠한 놈이 몇 개가 될 것인지 가늠하는 일이다. 예를 들면, SNP 중 일부는 현재 목표로 하고 있는 샘플 파퓰레이션 가지고 연구되기엔 너무 낮은 빈도로 식별되어 나타난다는 문제점이 있다. 또, 해플로타입 지도를 그려나가는 작업자들의 경우 엄청나게 방대한 양의 전체 유전체 지도를 넘나들며 자신들이 다루고 있는 SNP가 본래 목표한 바에 부합하는 유효한 것인지 늘 점검해 가며 작업을 진행해 나가야 한다는 점이다. 따라서, 이미 작년 10월부터 시작된 초기 과제는 이와 같은 어려움들을 하나 하나 해결해 가는데 초점을 두고 있다고 한다. 콜린스 소장의 첨언:

"유전체 별로 이미 SNP 밀도를 세배 이상 증가시켜 나아가고 있습니다."

햅맵 컨소시엄의 현재 계획에 따르면 유전체를 가로지르며 분산되어 있는 600,000 여개의 SNP들을 대략 5,000개의 베이스 간격으로 체크해 가며 초벌 지도를 만들 작정이라고. 나머지 SNP들은 기타 해플로타입별 블록을 정의하는데 필요할 경우에만 식별하는 것으로 일의 방향을 정해 놓고 있단다. 또한 500,000 여개의 베이스 길이에 해당하는 일련의 유전체 중 일부를 선정, 10개의 구획을 별도로 지정한 후 그 안에서 각각의 이미 알려져 있는 SNP와 비교해 가는 작업을 진행할 것이라고. 이와 같은 작업을 통해 결국 소수 개의 SNP만 있으면 해플로타입 지도가 완성될 지, 아니면 더 많은 개수의 SNP가 필요할 것인지의 여부가 결정된다고 한다.

클린턴 정부 시절 언론의 집중 조명을 받으며 성공리에 진행된 인간 유전체 사업(Human Genome Project)의 전례에 따라, 해플로타입 지도 작성 사업인 햅맵 프로젝트 역시 작업이 진행되는 동시에 결과물은 속속 대중에게 공개할 예정이라고 한다. 영국 옥스포드 대학에 소속 중이며 이 작업에 공동 참여 중인 통계학자 피터 도넬리의 전언이다.

"즉각 즉각 결과물을 모두에게 무료로 공개하는 방식 만이 작업의 효율성을 극대화 시켜줄 것입니다. 즉, 저희는 데이터를 만들고 그 데이터를 오픈 소스로 본 다른 집단들은 거의 동시에 자료 분석에 들어가는 것이죠."

부작용 및 기타 우려사안: 특허 & 기술 독점
무료로 자료를 공개하여 작업을 진행해 가는데 있어, 콜린스 소장이 우려하는 것은 역시 특허 문제이다. 그는 특별히 "기생적 지적 재산권 소송"이라고 명명했는데, 자신들의 결과물을 본 특정 연구자 그룹에서 사욕 또는 기타 다른 목적으로 일부를 가져다 기술에 제한을 걸고 법적 특허를 내기 시작하면, 다른 파생 연구를 진행할 때 엄청난 제한 사항으로 다가올 수 있다는 점을 매우 두려워 하고 있다고.

이전에 SNP를 가지고 특허를 내려고 몰려들었던 연구자 집단들의 경우, 다행히 특허청에서 (SNP는 발명 또는 창의적 특허에 준하는 명확한) 유틸리티로 고려하기 곤란하다는 사유를 들어 거절해 주었으나, 이제는 상황이 많이 달라졌다는 이야기이다. 즉, 유전적 변이에 관한 지식과 이해가 점차 증가하면서, SNP와는 달리 해플로타입(haplotype)의 경우 특허 가능한 대상이 될 수 있다고 주장하기에 이른 것. 매릴랜드 대 법학과의 로렌스 성 교수의 보충 설명이 이어진다.

"(SNP와는 달리) 해플로타입은 특허를 받을 수 있는 가능성에 훨씬 근접해 있습니다. 이런 내용을 해당 콘소시엄에 이미 충고해 준 바 있고요."

따라서, 햅맵 지도가 완성된 후 해당 데이터 베이스를 활용하게 될 사용자들은 자신들이 사용하게 될 데이터들을 다른 사람들도 똑 같이 사용할 수 있도록 하는데 동의하며 (특허와 관련된 일련의) 제약을 향후에라도 두지 않는데에 동의할 것을 요구받는 "클릭"을 하고 나서야 DB로 접근 가능할 수 있게 별도의 보호 장치를 마련하려는 중이며 그 작업은 뉴욕 주 소재 콜드 스프링 하버 연구소에서 맡게 될 것이라고 한다.

해플로타입이 특허 가능한지 여부도 아직 불분명한 상황에서, 이미 켈리포니아 주에 위치한 작은 회사에서는 이와 관련된 움직임을 포착, 자사 이익 증대를 위해 발빠른 행보를 보이고 있다고. 캘리포니아 마운튼 뷰에 위치한 펄레젠(Perlegen)이라는 회사에서는 이미 자사 소유의 특정 해플로타입 맵을 가지고 있으며, 특허를 받기 위해 청구 준비 중이라고 공공연하게 밝히고 있다고 한다.

그러나, 아직까지는 햅맵 콘소시엄과 펄레젠 사 사이의 관계는 경쟁적이라기 보다는 대의를 위해 상호 협조하는 분위기에 놓여 있는 것으로 보인다. 양측 모두 해당 업체가 청구한 사안이 결코 공익을 해치게 되지는 않을 것이라는데 입을 모으고 있는 실정이기 때문인데 펄레젠의 사장이자 과학자인 데이비드 콕스 씨의 주장은 이러하다.

"우리 회사에서 실험한 결과와 콘소시엄에서 도출한 결과가 서로 일치한 다면, 그것 역시 훌륭한 발견이자 확인이고, 특히 과학을 하는 입장에서 간혹 연구의 신빙성을 높이는 가장 좋은 방법 중 하나는 동일 주제를 놓고 여러 연구 집단이 똑같은 결과를 내느냐 마느냐의 여부에 있지요." (따라서, 우선은 자사가 청구하고자 하는 소수 해플로타입의 해독에만 전념하겠다는 뜻)

21세기를 이끄는 유전학 및 생물학자들의 염원 중 하나는 결국 해플로타입 지도, 즉 햅맵(HapMap)을 통해 인간 유전체와 인류의 신비에 관한 근원적 물음에 답을 찾을 수 있기를 바라는 것이리라.

관련 링크 - http://www.hapmap.org
http://www.nature.com/cgi-taf/DynaPage.taf?file=/nature/journal/v425/n6960/full/425758a_r.html&filetype=&dynoptions=

Scieng News Service 심준완