DNA 메틸레이션 등이 복제 실패의 결정적 원인
- 글쓴이
- Simon
- 등록일
- 2003-11-16 05:38
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11월 둘째주 현재 네이처 온라인에는 최초의 체세포 복제 성공 사례인 '돌리'의 탄생에 참가했던 영국 연구진과 에딘버러 대 연구팀 등이 동물 복제의 실패 원인에 관한 요약 보고서를 게재해 놓고 있다. 따라서 본 지에서는 지난 편에 이어 수잔 린드 등이 네이처에 게재한 장문의 보고서 중 핵심이 되는 부분을 정리해 싣는다.
위의 하단 표 Table 1 복제된 동물들의 종별 병인론적 이상징후와 특질
소, 염소 등과 같은 반추동물의 경우, 표 1에 정리된 복제 후 증상들을 살며보면 태아 비대 증후군(LOS)에서 쉽게 발견되는 이상 징후들과 유사한 점이 많다는 것을 금방 눈치챌 수 있다.
즉, 기관과 조직 일부가 과성장하여 크기가 비대해지거나 비정상적으로 크게 자랐고 병리학적으로 형편없는 기관이 포함되어 탄생된 것이다. 태아 비대 증후군(LOS)의 경우 복제(cloning)에만 국한되어 나타나는 특징은 아니며, 태아 단계에서 발생이 진행될 때 유발된 이상 징후인 것으로 보여진다. 태아 비대 증후군(LOS)의 병리상 표현형, 즉 비대성장이라든가 체벽과 골근계 질환과 유사한 일련의 특질들은 사람의 경우 BWS로 불리우는 베크위쓰-위드만 신드롬이라고 하는 증후군에서 나타나는 증상인데, 쉽게 얘기하면 시험관 아기와 같이 체외에서 자라난 유아들에서 흔히 나타나는 이상 징후라고 보면된다.
따라서, 복제에 실패한 사례에서 발견되는 여러 결함들 중 일부는 복제 그 자체(cloning per se)에 문제가 있었다기 보다는 태아 단계에서 우리가 알지 못하는 그 무엇에 이상이 생겨 나타나는 이상 징후로 보는 것이 더 바람직하다. 복제에만 국한되어 나타나는 비정상적 표현형들의 원인을 찾으려면 별도의 세심한 실험 계획과 현명한 실험 조건의 선정이 필수적이다.
표1 을 거듭 살펴 보건데, 비단 크기의 비대만 문제가 있는 것이 아니라, 태반, 폐관계, 그리고 심혈관계 등 생체 내 주요 기관마다 결정적인 이상 징후들이 발견되어 있음을 알 수 있는데, 주지의 사실이라고 한다면, 복제된 적이 있는 몇 몇 반추동물(소, 염소 등)의 경우 태반으로부터 발생이 진행되어야 할 초기 단계에서 이미 문제가 있었음을 알 수 있다. 따라서, 태아가 성숙하기 전 발생의 초기에 이미 나타나고 있는 이상 징후들의 원인을 우선 파악하는 것이 급선무라고 하겠다.
복제로 인한 이상: 유전적 영향? 아니면 비유전적 인자?
앞서 병인론적으로 복제된 동물에 어떤 문제가 있었는지 표현형과 특질을 기관별로 간단히 살펴보면서 파악했는데, 대체 어떤 유전인자 혹은 비유전적 요인이 작용을 했길래 저러한 비정상적 징후들이 유발되었는지 파악해 볼 필요가 있다.
결론부터 말하자면, 비록 염색체 상에서 정상과 다른 변칙적 영상이 발견되었다손 치더라도, 본질적으로 “유전적 요인(genetic effect)”에 의해 복제가 실패했다라고 보기엔 어려움이 있을 것 같다. 대표적 근거로, 비정상적 표현형을 지닌 복제 동물을 교배시켰다고 해서 다음 세대에서도 똑같은 비정상적 증상(비대 등 표1에 제시된 문제들)이 나타나지는 않기 때문이다.
즉, 유전 인자 상의 문제로 보기 어렵다는 뜻이다. 오히려, 부적절하다고 판단되는 유전자의 표현형은 사실 비유전적 요인에 의해 유발된 것이라고 보는 것이 더 설득력이 있다. 그렇다면, 비유전적 요인이라는 건 대체 무엇일까? 세포의 간접 핵분열(mitotic cell division)로부터 DNA 또는 염색질(chromatin)의 구조 상의 가역적이지만 후세로 상속될 수 있는 상태로 분할 세포들의 유전자 표현형의 패턴이 바뀌어가는 것이 그것이다. 즉, DNA 메틸화(methylation), 그리고 아세틸화나 메틸화에 의해 촉발된 포스트 트랜스레이션(post translation) 레벨에서의 염색질 단백체의 변형과 같은 것을 비유전적/후생적 요인으로 간주한다.
수정(fertilization)시와 마찬가지로, 다른 세포의 핵으로 치환된 핵을 가진 유전자의 경우 대부분의 비유전적 유전자 재프로그래밍(reprogramming of genes)은 착상 후 난자가 활성화되기 시작한 직 후 접합자(zygote)가 형성되는 것과 동시에 일어난다.
재프로그래밍이라고 하는 것은 컴퓨터의 본래 프로그램을 수정하여 프로그램을 바꾸어주는 것에 비유할 수 있는데, 핵 치환을 위해 자신의 성체 세포를 기증해 준 기증자의 체 조직 안에서는 무반응으로 일종의 휴식/잠복 상태에 있던 유전자들을 다시 활성화시키고 세포의 분화와 관련이 있는 유전자들은 억제시키고 압박해 가는 방식이라고 보면된다.
기증받은 타 개체의 성체 세포의 핵을 잘못 프로그래밍하면, 유전자 표현형을 후에 관찰할 때 모자이크 형태와 같이 금이 가 있고 분할되 있는 형상을 발견하거나, 아예 아무 형상도 없는 듯 무반응으로 일관하는 경우가 왕왕있으며, 바로 이런 이상 징후들이 복제된 태아의 발생 상의 실패를 가져오는 주된 원인인 것으로 보고 있다. 복제된 태아의 유전자 표현형이나 염색질 구조를 관찰해 보건데, 그야말로 다양한 양상의 이변과 변칙들이 발견되고 있다.
(중략)
논란의 대상.
인간 복제를 찬성하는 입장에서는 대부분의 복제 동물들이 적어도 외견상 “아무 탈 없는 건강한 상태”라고 주창해 왔고, 위에 예로 들은 “비정상적 징후나 이상” 사례들은 실상 정상적 재생산 시에도 얼마든지 나타나는 현상이라는 반론을 편다. 물론 몇 몇 복제 동물의 경우 거의 완벽한 건강 상태를 유지하는 경우도 있었고 각종 검사를 통해서도 아직까지 아무 이상이 없다고 보고된 사례가 없지 않다.
또한 논란의 대상이 될 수 있는 것으로, 유전자 표현형과 프로파일, 그리고 재프로그래밍에 있어 변칙과 왜곡이 발견되고 있음에도 불구하고 복제된 동물의 태아에서 살펴본 여타 다른 종류의 유전자들은 정상적인 표현형과 프로파일을 지니고 있는 것으로 드러났다.
예를 들면, the metabolic enzymes lactate dehydrogenase, citrate synthesis, phosphofructokinse65, Oct4, gp130, TEC-3 (Ref. 66), RNA polymerase61 in cloned bovine embryos, -actin–GFP in the pig67 등 이 보고되길 “정상의 징표이다"라고 예시되고 있는 것 들이다.
복제 후 이상 발생의 비유전적 인자로 고려되는 몇 몇 인자들의 경우 다른 복제 동물의 사례에서는 문제가 해결되었다고 보고된 경우도 있다. 따라서, 그 어떤 누군가는 복제 동물은 이미 건강한 상태로 탄생되고 있으며, 특별한 이상없이 수명을 다 채워 살 수 있는 경우 바로 시판, 아니 생산(?)에 들어가도 좋다는 식의 주장을 펼칠 수도 있다.
그러나, 반대로 복제에 이상이 없는 지를 확인하는 증거와 절차는 위에서 제시한 바와 같이 극히 일부의 유전자 표현형을 정상인 것과 비교해 보는 것일 뿐이다. 즉, 마치 “체리 따러 가세!(Cherry picking)하는 심정으로 몇 개 되지도 않는 일부 요소만 “채집”하여 비교한 후, “아하 우리는 극히 정상적인 태아를 선정했고, 그걸 복사여 또 다른 생명체를 복제해 내었다!”라는 식의 편협된 주장이 될 수도 있다는 뜻이다. 현재로서는 생체의 그 무엇을 이식하든, 이식 전 단계에서 완벽히 믿을만한 태아 세포를 선별해 내는 기술은 그 누구도 보유하고 있지 않다고 믿어진다.
결 론
간단하게, 향후 치료를 목적으로 하는 복제 기술의 발전을 위해 할 일을 요약해 보면;
다자간 연구. 이미 시행되고 있는 연구의 패턴이지만, 다방면 & 여러 분야 사람들이 모여서 연구해야 한다. 의학계만 따로, 동물 및 수의학자만 별도로 모여 복제 관련 연구를 한다는 것은 위험천만한 발상이자 비효율적이다. 지금까지 길게 설명한 것을 간단히 도표로 그려 복제 실패에 원인이 되고 있는 것으로 보이는 요인들을 분석하면 그림 2와 같다.
지금까지 우리의 경험으로 인간 복제를 안전하게 하는 기술은 인류의 손에 쥐어져 있지 않다. 따라서, 과학자들은 인간 재생산을 목적으로 하는 복제를 묵과하거나 용서해서는 절대로 아니된다. 핵치환 기술은 물론이고 발달 생물학 및 기타 유관 기술의 발전이 진일보한 후에 고려해 볼 사항이 인간 복제이며, 고려하더라도 “재생산(reproduction)”을 지향하면 안되며 환자의 치료를 목적으로 하는 제한적 용례로 국한되어야 한다. 체세포 핵치환 기술의 보다 효율적이고 성공적인 개선을 바라마지 않으며 이를 위한 새로운 접근 방식이 제시될 때 생물체의 발생에 관여되는 비유전적 현상들의 중요성에 관한 이해도 배가될 것임은 물론 이 분야에 관한 대중의 지지와 이해도 수반될 것이다.
맨 상단 그림) Fig. 2 동물 복제의 실패의 원인으로 파악되는 요인 분석/요약도
관련링크: Nature 원문) http://www.nature.com/cgi-taf/DynaPage.taf?file=/nrg/journal/v4/n11/full/nrg1205_r.html&filetype=&dynoptions=
Scieng News Service 심준완
위의 하단 표 Table 1 복제된 동물들의 종별 병인론적 이상징후와 특질
소, 염소 등과 같은 반추동물의 경우, 표 1에 정리된 복제 후 증상들을 살며보면 태아 비대 증후군(LOS)에서 쉽게 발견되는 이상 징후들과 유사한 점이 많다는 것을 금방 눈치챌 수 있다.
즉, 기관과 조직 일부가 과성장하여 크기가 비대해지거나 비정상적으로 크게 자랐고 병리학적으로 형편없는 기관이 포함되어 탄생된 것이다. 태아 비대 증후군(LOS)의 경우 복제(cloning)에만 국한되어 나타나는 특징은 아니며, 태아 단계에서 발생이 진행될 때 유발된 이상 징후인 것으로 보여진다. 태아 비대 증후군(LOS)의 병리상 표현형, 즉 비대성장이라든가 체벽과 골근계 질환과 유사한 일련의 특질들은 사람의 경우 BWS로 불리우는 베크위쓰-위드만 신드롬이라고 하는 증후군에서 나타나는 증상인데, 쉽게 얘기하면 시험관 아기와 같이 체외에서 자라난 유아들에서 흔히 나타나는 이상 징후라고 보면된다.
따라서, 복제에 실패한 사례에서 발견되는 여러 결함들 중 일부는 복제 그 자체(cloning per se)에 문제가 있었다기 보다는 태아 단계에서 우리가 알지 못하는 그 무엇에 이상이 생겨 나타나는 이상 징후로 보는 것이 더 바람직하다. 복제에만 국한되어 나타나는 비정상적 표현형들의 원인을 찾으려면 별도의 세심한 실험 계획과 현명한 실험 조건의 선정이 필수적이다.
표1 을 거듭 살펴 보건데, 비단 크기의 비대만 문제가 있는 것이 아니라, 태반, 폐관계, 그리고 심혈관계 등 생체 내 주요 기관마다 결정적인 이상 징후들이 발견되어 있음을 알 수 있는데, 주지의 사실이라고 한다면, 복제된 적이 있는 몇 몇 반추동물(소, 염소 등)의 경우 태반으로부터 발생이 진행되어야 할 초기 단계에서 이미 문제가 있었음을 알 수 있다. 따라서, 태아가 성숙하기 전 발생의 초기에 이미 나타나고 있는 이상 징후들의 원인을 우선 파악하는 것이 급선무라고 하겠다.
복제로 인한 이상: 유전적 영향? 아니면 비유전적 인자?
앞서 병인론적으로 복제된 동물에 어떤 문제가 있었는지 표현형과 특질을 기관별로 간단히 살펴보면서 파악했는데, 대체 어떤 유전인자 혹은 비유전적 요인이 작용을 했길래 저러한 비정상적 징후들이 유발되었는지 파악해 볼 필요가 있다.
결론부터 말하자면, 비록 염색체 상에서 정상과 다른 변칙적 영상이 발견되었다손 치더라도, 본질적으로 “유전적 요인(genetic effect)”에 의해 복제가 실패했다라고 보기엔 어려움이 있을 것 같다. 대표적 근거로, 비정상적 표현형을 지닌 복제 동물을 교배시켰다고 해서 다음 세대에서도 똑같은 비정상적 증상(비대 등 표1에 제시된 문제들)이 나타나지는 않기 때문이다.
즉, 유전 인자 상의 문제로 보기 어렵다는 뜻이다. 오히려, 부적절하다고 판단되는 유전자의 표현형은 사실 비유전적 요인에 의해 유발된 것이라고 보는 것이 더 설득력이 있다. 그렇다면, 비유전적 요인이라는 건 대체 무엇일까? 세포의 간접 핵분열(mitotic cell division)로부터 DNA 또는 염색질(chromatin)의 구조 상의 가역적이지만 후세로 상속될 수 있는 상태로 분할 세포들의 유전자 표현형의 패턴이 바뀌어가는 것이 그것이다. 즉, DNA 메틸화(methylation), 그리고 아세틸화나 메틸화에 의해 촉발된 포스트 트랜스레이션(post translation) 레벨에서의 염색질 단백체의 변형과 같은 것을 비유전적/후생적 요인으로 간주한다.
수정(fertilization)시와 마찬가지로, 다른 세포의 핵으로 치환된 핵을 가진 유전자의 경우 대부분의 비유전적 유전자 재프로그래밍(reprogramming of genes)은 착상 후 난자가 활성화되기 시작한 직 후 접합자(zygote)가 형성되는 것과 동시에 일어난다.
재프로그래밍이라고 하는 것은 컴퓨터의 본래 프로그램을 수정하여 프로그램을 바꾸어주는 것에 비유할 수 있는데, 핵 치환을 위해 자신의 성체 세포를 기증해 준 기증자의 체 조직 안에서는 무반응으로 일종의 휴식/잠복 상태에 있던 유전자들을 다시 활성화시키고 세포의 분화와 관련이 있는 유전자들은 억제시키고 압박해 가는 방식이라고 보면된다.
기증받은 타 개체의 성체 세포의 핵을 잘못 프로그래밍하면, 유전자 표현형을 후에 관찰할 때 모자이크 형태와 같이 금이 가 있고 분할되 있는 형상을 발견하거나, 아예 아무 형상도 없는 듯 무반응으로 일관하는 경우가 왕왕있으며, 바로 이런 이상 징후들이 복제된 태아의 발생 상의 실패를 가져오는 주된 원인인 것으로 보고 있다. 복제된 태아의 유전자 표현형이나 염색질 구조를 관찰해 보건데, 그야말로 다양한 양상의 이변과 변칙들이 발견되고 있다.
(중략)
논란의 대상.
인간 복제를 찬성하는 입장에서는 대부분의 복제 동물들이 적어도 외견상 “아무 탈 없는 건강한 상태”라고 주창해 왔고, 위에 예로 들은 “비정상적 징후나 이상” 사례들은 실상 정상적 재생산 시에도 얼마든지 나타나는 현상이라는 반론을 편다. 물론 몇 몇 복제 동물의 경우 거의 완벽한 건강 상태를 유지하는 경우도 있었고 각종 검사를 통해서도 아직까지 아무 이상이 없다고 보고된 사례가 없지 않다.
또한 논란의 대상이 될 수 있는 것으로, 유전자 표현형과 프로파일, 그리고 재프로그래밍에 있어 변칙과 왜곡이 발견되고 있음에도 불구하고 복제된 동물의 태아에서 살펴본 여타 다른 종류의 유전자들은 정상적인 표현형과 프로파일을 지니고 있는 것으로 드러났다.
예를 들면, the metabolic enzymes lactate dehydrogenase, citrate synthesis, phosphofructokinse65, Oct4, gp130, TEC-3 (Ref. 66), RNA polymerase61 in cloned bovine embryos, -actin–GFP in the pig67 등 이 보고되길 “정상의 징표이다"라고 예시되고 있는 것 들이다.
복제 후 이상 발생의 비유전적 인자로 고려되는 몇 몇 인자들의 경우 다른 복제 동물의 사례에서는 문제가 해결되었다고 보고된 경우도 있다. 따라서, 그 어떤 누군가는 복제 동물은 이미 건강한 상태로 탄생되고 있으며, 특별한 이상없이 수명을 다 채워 살 수 있는 경우 바로 시판, 아니 생산(?)에 들어가도 좋다는 식의 주장을 펼칠 수도 있다.
그러나, 반대로 복제에 이상이 없는 지를 확인하는 증거와 절차는 위에서 제시한 바와 같이 극히 일부의 유전자 표현형을 정상인 것과 비교해 보는 것일 뿐이다. 즉, 마치 “체리 따러 가세!(Cherry picking)하는 심정으로 몇 개 되지도 않는 일부 요소만 “채집”하여 비교한 후, “아하 우리는 극히 정상적인 태아를 선정했고, 그걸 복사여 또 다른 생명체를 복제해 내었다!”라는 식의 편협된 주장이 될 수도 있다는 뜻이다. 현재로서는 생체의 그 무엇을 이식하든, 이식 전 단계에서 완벽히 믿을만한 태아 세포를 선별해 내는 기술은 그 누구도 보유하고 있지 않다고 믿어진다.
결 론
간단하게, 향후 치료를 목적으로 하는 복제 기술의 발전을 위해 할 일을 요약해 보면;
다자간 연구. 이미 시행되고 있는 연구의 패턴이지만, 다방면 & 여러 분야 사람들이 모여서 연구해야 한다. 의학계만 따로, 동물 및 수의학자만 별도로 모여 복제 관련 연구를 한다는 것은 위험천만한 발상이자 비효율적이다. 지금까지 길게 설명한 것을 간단히 도표로 그려 복제 실패에 원인이 되고 있는 것으로 보이는 요인들을 분석하면 그림 2와 같다.
지금까지 우리의 경험으로 인간 복제를 안전하게 하는 기술은 인류의 손에 쥐어져 있지 않다. 따라서, 과학자들은 인간 재생산을 목적으로 하는 복제를 묵과하거나 용서해서는 절대로 아니된다. 핵치환 기술은 물론이고 발달 생물학 및 기타 유관 기술의 발전이 진일보한 후에 고려해 볼 사항이 인간 복제이며, 고려하더라도 “재생산(reproduction)”을 지향하면 안되며 환자의 치료를 목적으로 하는 제한적 용례로 국한되어야 한다. 체세포 핵치환 기술의 보다 효율적이고 성공적인 개선을 바라마지 않으며 이를 위한 새로운 접근 방식이 제시될 때 생물체의 발생에 관여되는 비유전적 현상들의 중요성에 관한 이해도 배가될 것임은 물론 이 분야에 관한 대중의 지지와 이해도 수반될 것이다.
맨 상단 그림) Fig. 2 동물 복제의 실패의 원인으로 파악되는 요인 분석/요약도
관련링크: Nature 원문) http://www.nature.com/cgi-taf/DynaPage.taf?file=/nrg/journal/v4/n11/full/nrg1205_r.html&filetype=&dynoptions=
Scieng News Service 심준완
