휴먼 게놈 프로젝트의 끝 - II. 비전과 도전

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Simon
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2003-12-13 01:01
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DNA 이중나선구조의 발견(1953년)이 있은 지 50년이 되는 2003년은 우리에게 휴먼 게놈/지놈 프로젝트(Human Genome Project; 이하 HGP)로 잘 알려져있는 미국 주도의 유전체 사업이 공식적으로 완료되어 인간 유전체에 대한 양질의 총괄 시퀀스가 완전히 풀린 기념비적 해이다. 바야흐로 유전체의 시대(genomic era)는 꿈으로부터 현실화된 것. HGP 종료 후 미래에 진행될 유전체 분야의 연구 목록과 비전, 그리고 도전 과제들을 지난편에 이어 미국의 보건원 국가 인간 유전체 연구소에서 발간된 보고서의 일부를 살펴 보고 후반부 내용 중 HGP 사업 종료 후 가장 최우선 과제로 지목된 생물학 분야, 즉 바이오 부문에 가져올 미래 비전과 도전 과제에 대해 정리한다.


Fig. 1) DNA 이중 나선 삽화
Fig. 2) 영장류를 비롯한 여러 종들과 유전체 연구 사이의 향후 갈 길을 상징해 주는 삽화


원저자: 프랜시스 콜린스, 에릭 그린, 앨랜 쿠트마커, 마크 가이어
소속기관: 美 매릴랜드 주 베대스다 소재 국립보건원 국가 인간유전체 연구소

후편: 유전체 시대 - 비전과 도전


비전 - 유전체로부터 생물학으로
유전체의 구조와 기능 연구 – 말 그대로 유전체의 구조와 각각의 기능을 알아내는 작업. HGP의 결과를 바탕으로 세포 생물학을 비롯한 기존 바이오 부문을 발전시킴. 이를 달성키 위한 목표는,

• 인간 유전체에 코딩되어 있는 모든 구성 요소들에 대한 종합 목록 작성
• 유전체 별로 코딩되어 있는 요소들이 서로 뭉쳐질 때 어떤 기능을 하는지, 세포 및 개체 단위에서 개별 유전체 및 집단 유전체별 기능 파악
• 유전체 변화와 변칙으로 유발될 신 기능 & 역할 이해

도전 I-1 인간 유전체 내 정체 불명의 구성요소들 구조와 기능을 종합 판별하는 작업
화학식을 기초로DNA의 구조를 이해하는 일은 비교적 쉽고 간단하지만, 인간 유전체의 구조를 이해하는 일은 결코 만만한 일이 아니며 유전체 마디 마디의 기능이 무엇인지에 관해 아직 모르는 것이 너무 많다. 유전체를 구성하는 기초, 즉 베이스 중에 우리가 알고 있는 단백질과 궁합을 맞춰 판독 가능한 것이 전체의 1~2 %에 지나지 않고 판독된 단백질-코딩 시퀀스에 관한 종합적 분석은 도전해야할 과제로 남아 있다. 단백질로 코딩이 되지 않는 상당량의 나머지 유전체 부위들에 관한 선별작업이 여전히 진행 중인데, 이들이 기능적으로 중요한 역할을 하고 있음은 분명한데 아직 알려져 있는 정보는 매우 부족한 실정이다.

즉, 단백질로 코딩/판독이 되지 않는 유전체 부위라든가 염색체의 다이내믹스를 결정하게 될 시퀀스 결정자에 대한 정보는 태부족이다. 즉, 아직 개척해야할 유전체 분량은 전체의 거의 절반에 이르며 이들은 상당히 반복되는 시퀀스를 갖거나 단백질로 코딩되지 않은 혹은 반복되어 나타나지 않는 나머지 DNA들이 포함된다.

어찌되었든 휴먼 지놈 프로젝트(HGP), 즉 인간 유전체 사업의 1부가 종결된 이 마당에 유전체 분야에서 개척해야할 다음 단계는 단연 카탈로그 만드는 일이다. 얘기인 즉, 사람은 물론이고 필요하다고 판단되는 여타 동물의 유전체 내 숨어 있는 생명 본질의 기능적 암호들 전체를 이해하고 각각의 특성이 무엇인지 알아내서 목록표를 만드는 일이다. 소시적 생물학 시간에 기본으로 암기하곤 했던 주기율 표가 원자 및 분자 시대를 살았던 학생들의 필수 상식이라면, 주요 유전체 코드에 관한 목록과 카탈로그가 나노/바이오 시대를 살아야 할 연구자들이 즐겨야할 새로운 주기율표에 다름아닐 수 있다고 표현한다면 심한 비약일까?

그러나, 주기율 표 열과 오마다 적혀 있는 원소 하나 하나를 발견하기 위해 들인 지난 세기 과학자들의 정열과 시간, 그리고 노력 이상으로 유전체에 관한 ‘파트 리스트’를 작성하는 작업 역시 많은 난관이 있을 대 여정의 길이 될 것이다. 그만큼 자료가 방대하고 해독하기 쉽지 않은 작업인 것이다. 이미 잘 알려져 있는 류의 기능 원소, 이를테면 단백질로 코딩/판독이 되는 유전체 시퀀스의 경우에도 유전체 시퀀스만 달랑 놓고 정확한 정보 예측이 아직 불가한 것이 사실이다. 다른 종류의 기능적 시퀀스들, 즉 유전자 조절 요소라고 이해되는 시퀀스들에 대해서도 여전히 모르는 부분이 너무 많다.

따라서, 이미 알고 있다고 판단된 시퀀스들의 실정이 이렇다면 아직 전혀 알려져 있지 않은 나머지 방대한 시퀀스들의 정체가 무엇인지 반드시 규명해야 한다. 그래야만, 인류가 모르고 있는 생명 본연에 관한, 또 DNA에 관한 숨은 사실들을 속속 밝혀낼 수 있을 것이기 때문이다. 복제양 돌리가 오래 살지 못하고 폐관계 질환으로 죽은 주요 원인 중 하나로 지목되고 있는 후생적 요소 (대표적으로 메틸레이션이 있다. 크로마틴 리모델링은 또 다른 후생적 요소의 예가 될 수 있다 – 기자 주) 역시 유전적 요인 못지않게 이해되어야 하고 정복되어야 할 대상이다. 즉, DNA가 유전 정보를 어떤 방식으로 번역하여 받아들이지 알려면 선생/후생적(genetic/epigenetic) 요소 둘다 알아야 한다는 것이다.

우리에게 이미 친숙한 고성능 현미경이라고 할까? SEM(Scanning Electron Microscope)과 같은 장비로 현실에서 보지 못하는 미소 세계를 관찰한 이들은 흔히 이야기 한다. ‘내가 보았던 것이 본 것이 아니었고, 내가 기억한 형상이 그 형상이 아닐 수 있다고.’ 매끈하게 만 보이는 미인의 손등, 살갗 표면을 고성능 현미경으로 바라 보면 들쭉 날쭉 거칠고 못난 형상에 아연 실색할 수 있음은 물론이고 상피질만 떼어 놓고 바라보건데 왠 흠집과 불연속 부위로 보이는 부분이 그다지도 많은지! 구멍이 송송 뚫려 있는 미인의 외피질은 신의 졸작인가 천사들 부실공사인가? (물론 아직도 만물을 연속체로 가정하는 소위 뉴턴역학이 세상을 지배한다. 그러나, 연속체로 가정했던 모든 것을 현미경으로 바라 보면 결코 연속적이지 않은 ‘사실’로부터 우리의 고뇌와 호기심은 발동된다.)

지금껏 눈 감고 몰랐던, 아니면 편의상 단순화/이상화시켜 가정했던 대부분의 것들을 유전체 관점에서, 혹은 나노(nano-scale) 단위로 탐구해 들어갈 때 밝혀질 새로운 진실의 저편, 그것이 새로 알고자 하는 것이고 유전체 운운하는 시절의 화두다.


진화의 관점에서 보면 생명체의 종류는 무척 다양한 듯 보인다. 어쩌면 하나의 조상에서 파생되어 나왔을 수도 있을 생명체 하나 하나가 왜 그리도 다른 모습을 하고 있는지! 이들 유전체 시퀀스를 서로 비교해 봄으로써 유전체 마디마디 마다 기능상의 공통점을 찾을 수 있을 것이다. 그 작업의 중요성은 이루 말로다 형언하기 어려운 실정. 척추 동물의 유전체 시퀀스 중에 이미 초기 분석이 완료된 것이 있다. 이 결과를 놓고 보면 이전에 몰랐던 다수의 시퀀스가 단백질로 번역/코딩이 된다는 사실이 속속 드러나고 있다.

포유류 대 포유류로 그룹을 지어 유전체 시퀀스를 비교해 보니 단백질로 코딩하지 않은 나머지 시퀀스 영역에서도 다수 개의 암호들이 서로 똑같다는 사실도 찾아낼 수 있었고 그 중 일부는 어떤 기능을 하게 되는 지 규정할 수 있었다.

다른 복수 개의 종들로부터도 유사한 류의 분석을 해 보고 특히 진화론 상에서 중요한 역할을 담당했다고 판단되는 핵심 종들을 추려내어 유전체 정보를 비교할 때 우리가 모르는 시퀀스들에 대한 기능적 비밀을 캐내는 단초가 마련될 것이다. 따라서, 이미 잘 알려져 있고 실험실에서 흔히 사용하는 동물들의 유전체 정보를 해독하는 일은 궁극적으로 인간 유전체의 기능적 특성을 규명하는데 필수적이다. 다른 동물을 가지고 유전체 시퀀스 알아내기 작업을 함으로써 유관 기술이 발전할 것은 자명한 일이고, 결국 인간 유전체 대한 탐험을 하는데 시간과 비용에 있어서도 많은 절감 효과를 가져다 줄 것이다. 물론 공통점을 찾아내는 일만큼 유전체 시퀀스들 사이에 어떤 차이가 있는 지 종별로, 동물 별로 밝혀내는 일 또한 중요하다 (이점에 관해서는 도전 과제 I-3 참조).

기능성 유전체 요소를 분석하고 이해하려면 탄탄한 컴퓨터 작업 및 수행 능력이 필요함은 불문가지. 연구자들 역시 방대한 분량의 유전체 자료를 컴퓨터로 능수능란하게 다룰 수 있도록 새로운 연구환경에 익숙해져야 한다. 유전체의 기능에 관한 이해의 깊이가 보다 높아질 때, 관련 컴퓨터 기술도 개선될 것이고 이것은 결국 유전체의 기능적 요소들을 판별하고 그 작용을 예측하는데 활용될 수 있을 것이다.

컴퓨터 작업으로 부족한 사항들은 실험으로 보완될 수 있는데 cDNA 시퀀스 전체 길이를 풀어내는 일이 대표적 예가 될 것 같다(http://mgc.nci.nih.gov 또는 http://www.fruitfly.org/EST/full.shtml 참조).
문제는 유전체 발굴작업 내에 근원적으로 숨어 있는 어려움이라고 할까? 유전자의 변형 형태와 전령 RNA의 경우(예를 들면, 해독 된 유전체 중 조절 부위나 비-해독 RNA 시퀀스) 극히 제한된 방식으로만 실험을 통해 파악할 수 있다는 것이다. 게다가 단백질로 코딩되지 않는 기능 요소들의 경우 현재까지는 어떤 식으로 실험 검증을 해야할 지 막막하다는 것이다. 따라서, 유전체 내 기능 요소들을 컴퓨터를 활용해서 알아내려면 실험 기법도 같이 따라가 줘야 한다.

현재의 기술로 유전체 모든 기능 요소들을 파악할 수는 없기 때문에 단계별 접근 방식이 필요한데 초기 파일럿 스케일에서 성공적으로 끌어낸 결과를 가지고 전체 인간 유전체에 적용시켜가는 방식을 취해야 할 것이다. 이런 맥락에서, 최근 ENCODE(http://www.genome.gov/Pages/Research/ENCODE)라는 두문자어로 명명된 신규 사업(ENCODE = Encyclopedia of DNA Elements, DNA에 관한 일종의 백과사전 만들기 프로젝트)이 관심을 끈다. 인간 유전체 중에 선별된 1%의 대표 샘플을 가지고 수행될 파일럿 프로젝트 (초기 단계의 시범/본보기 사업)를 통하여 기능적으로 중요하다고 판단되는 모든 유전체들을 전략적이고도 체계적으로 파악할 토대가 마련될 것이다. 초피리와 효모를 이용한 여타의 병행 사업들 역시 전체 인간 유전체 프로그램의 기초를 마련하는데 의미있는 데이터를 제공할 것으로 보고 있다.

도전 I-2 유전자 네트워크 조직과 단백질 이동 경로를 파악, 이들이 세포 및 개체별 표현형에 어떤 영향을 끼치는지 추적하는 작업

한마디로 유전체 네트워크와 단백질 이동경로 사이의 조직 체계를 파악하고 이것이 세포와 조직의 표현형에 어떤 역할을 하는지 발굴하자는 이야기이다.

유전자와 그 부산물은 독립적으로 작동한다기 보다 유기적 관계를 맺으며 복합 작용하면서 세포, 조직, 그리고 기관과 개체의 각 기능을 주도한다. 세포, 조직, 기관으로의 상관관계를 정의하고 이들의 성질과 상호작용을 결정하는 일은 생명의 기능을 이해하는데 근간이 된다. 그러나, 분자 생물학, 유전자 혹은 유전체 분야를 통해 생명체의 기능을 보다 깊이 알아내는 데에는 아직 넘어야 할 산이 너무 많다. 지금까지의 경험을 토대로 우선 간단한 생물인 박테리아와 효모 연구를 분자 및 유전체 차원에서 추구한 후 더 복잡한 개체인 쥐와 사람의 경우로 확장시켜가는 방법이 역시 바람직하다.

생명체의 신호 전달체계와 조직망, 그리고 분자 시스템을 이애하려면 단계적으로 수준을 달리 가져야 한다. 개체, 기관, 조직, 세포, 유전자로 세분되는 각 레벨/수준 중에 유전자 수준에서는 상호간 조절형 작용의 아키텍쳐를 파악할 필요가 있는데, 이 작업은 서로 다른 세포별로 이루어져 하나의 세포 내 모든 유전자의 표현 형질을 모니터링할 수 있어야 한다. 유전자에 의한 부산물의 수준에서는 단백질의 발현과, 국지적 응집, 변형, 그리고 활동 및 이동 현상을 실시간으로 측정하는 기법들이 활용되어야 할 것이다. 녹-아웃 마우스라고 해서 쥐의 일부 유전자를 떼내어 해당 유전자가 쥐의 생체 전반에 미치는 영향을 파악하는 실험이 유행하곤 하는데, 이와 같이 부분으로부터 전체를 파악하는 녹-아웃(knock-out) 실험은 물론이고 전체로부터 부분을 소거해 나가는 녹-다운(knock-down) 방식 실험 기법도 널리 활용되어야 할 것이다. 단백질 하나하나의 작용과 이들이 결합되어 나타나는 현상에 대한 이해도 절실하다.

하나의 세포 안에 존재하는 무수한 단백질들을 이잡듯 잡아내기 시작함으로써 단백질의 활동 경로는 물론이고 생물학 전반에 대한 이해도 깊어질 것임은 자명하다. 사실 생리학적 조건에 따라 단백질의 반응은 각양각색이기 때문에 특히 개수가 제한된 소수의 단백질과 세포질 상에 존재하는 일부 단백질의 경우 목록화 해서 다루기가 쉽지 않다. 정상적 생리 상태는 물론이고 각기 다른 체내 상황에서 단백질의 어떤 다른 형태를 갖추게 되는 지 알아내는 일이 향후 직면할 주요 과제 중 하나가 될 것 같다. 로드맵이니 무슨 무슨 지도니 해가면서 특이한 신조어가 과학계는 물론이고 지면에 많이 등장하는 요즈음인데, 단백질을 알아야 세포에 이르는 길도 닦고 생명체의 본질을 알아내는 지도도 그릴 수 있는 것이다.

도전 I-3 유전변이 중 다음 세대로 전달될 수 있는 변칙 인자들 추출하는 작업
유전학은 DNA시퀀스 내의 변칙/변이/변화를 알아내서 우리가 알고 있는 표현형과 어떻게 다른지 생체의 특성(trait)을 알아내는 것을 지상 과제로 한다. 하나의 유전자 안에서 일어나는 변이와 관련된 특성에 대해서는 이제 인간 유전학의 관점에서 큰 진전이 이루어졌다고 본다. 다만, 대부분의 표현형, 특히 만성 질환과 약물에 대한 생체의 이상 반응의 경우 유전자 하나가 반응하는 것이 아니고 여러 인자가 복합적으로 발동되어 반응을 한다는 데에 어려움이 있다. 즉, 유전자와 단백질에 의한 선생적 요소는 물론이고 환경 등에 의한 후생적 요소를 함께 파악해 가며 연구해야한다는 것이 어려운 점이다. 이 어려움을 완화시키려면 유전 변이에 대한 종합적 서술이 필요하고 서술된 정보를 가지고 질병의 유전적 기저를 파악해 낼 분석 도구를 개발해야 한다.

휴먼 해플로타입 지도니, 해플로 맵이니 해가면서 추진되고 있는 소위 햅맵 프로젝트가 그런 일을 하자는 것이니까 관심있는 독자께서는 참조 바란다(관련 기사 http://www.genome.gov/Pages/Research/HapMap )
결국 이런 일들이 인간의 질병과 약물에 대한 반응을 연구하는 차원을 높여줄 것이다.

도전 I-4 종별로 진화상의 변이와 변화를 이해하고 숨은 기작을 찾아내는 작업
그 누가 외쳤던가. 경제란 살아 움직이는 유기체, 생물체와 같다고. 기억할 만한 비유법인데 유전체야말로 꿈틀대며 살아 움직이는 역동적 구조물로서 진화라는 힘에 의해 지속적으로 변화해 왔다고 볼 수 있다. 진화라는 큰 창으로 들여다 보면 인간으로부터 발견되는 유전적 변이는 큰 빙산의 일각에 지나지 않을 수 있다. 즉, 수천만년의 시간을 축으로 하여 오늘날과 같은 동물, 식물, 그리고 미생물들이 존재하게 된 것이고 보면, 인간에만 국한하여 유전체 연구를 할 것이 아니라 각 생명체 별로 또 종별로 어떤 차이가 있는지 유전자 상의 기능적 상이점은 무엇인지 밝혀내는 일 역시 중요한 의미를 지닌 작업이라 하겠다.

종들간의 유전체 시퀀스를 비교하는 작업은 유전체 내의 기능 요소를 파악하는데 (도전 I-1에서 언급) 매우 큰 의미를 지니는데, 이런 연구를 통해 해부학, 생리학, 그리고 발달상의 특징에 관한 고찰도 가능하기 때문이다.

도전 I-5 연구 및 임상 현장에서 유전체 정보 활용할 수 있게 하는 촉진책 마련 시급
(이부분은 정책적 고려인데, 지면 관계상 생략합니다. - 기자 주)

이상, 정리 & I/II편 끝.


Scieng NS 심준완


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